Вспышка какого-либо инфекционного заболевания — тяжелое испытание для детей. Мало того что они целый день находятся в среде (будь то школа или детский сад), изобилующей вирусами и бактериями, у них еще нет защитных механизмов, которые вырабатываются только с возрастом. Можно сказать, что большинство инфекций — от ветряной оспы до кори — служат своего рода «входным билетом» во взрослую жизнь.
Грипп в этом ряду стоит особняком. Анализ последствий пандемии 2009 г. показывает, что иммунитет против сезонных штаммов максимален у детей, падает до минимума у людей среднего возраста и снова растет к старости. На протяжении жизни взрослые, в отличие от детей, успевают встретиться с этой инфекцией много раз, и тем не менее иммунный ответ у них ослабевает.
Такой парадокс не мог пройти мимо внимания биологов. Путь к пониманию способов распространения гриппа совсем не прост, и мы пытались подобрать ключи к его разгадке с помощью математических моделей, имитирующих работу иммунной системы. Эти модели позволяют проанализировать, как предыдущая инфекция могла повлиять на иммунный ответ при следующей встрече с патогеном и как изменяется уровень защиты с возрастом. Сопоставляя результаты моделирования с реальными данными, мы начинаем выявлять процессы, которые опосредуют иммунную реакцию на возбудителя гриппа. В ходе работы мы получили новые подтверждения справедливости одной довольно замысловатой гипотезы, которая была сформулирована более полувека назад и называлась столь же причудливо: «первородный антигенный грех». Она объясняла, почему иммунный ответ на вирус гриппа максимален у детей. Эта теория уже помогла понять, почему некоторые популяции пострадали особенно сильно в ходе последних вспышек, и мы надеемся, что в конце концов сможем прогнозировать, как поведут себя разные группы в будущем.
Основные положения
1.Переболев таким инфекционным заболеванием, как корь или ветряная оспа, человек часто сохраняет иммунитет к его возбудителю на всю жизнь.
2.Грипп в этом отношении стоит особняком, поскольку его возбудитель мутирует от года к году, ускользая от защитных систем организма.
3.Есть указания на то, что первый штамм вируса гриппа, с которым человек сталкивается в детстве, может снижать его способность бороться с другими штаммами впоследствии.
4.Свидетельства в пользу этого иммунологического курьеза, названного «первородным антигенным грехом», дают не только эксперименты, но и результаты компьютерного моделирования.
Моделирование эпидемии
До сих пор большинство математических моделей формирования иммунитета обходили стороной реакцию организма на вирус гриппа, поскольку данный патоген крайне изменчив. Объектом моделирования были такие заболевания, как корь, поскольку ее возбудитель видоизменяется очень медленно и при контакте с ним возникает длительный иммунитет. Если человек хотя бы раз переболел корью или был вакцинирован, его иммунная система обязательно распознает специфические белки на поверхности вируса и тут же начнет вырабатывать антитела к ним, поскольку эти же белки наличествовали у вируса ранее. (Такие поверхностные белки называются антигенами — от англ. Antibodygenerator.)
Предположим, что некий человек ежегодно контактирует с вирусом кори. Следует ожидать, что его иммунитет будет постепенно укрепляться. Чтобы проверить справедливость такого предположения, можно использовать одну из математических моделей. Моделирование — ценный инструмент в подобных случаях, поскольку оно позволяет анализировать ход биологических процессов, которые трудно или невозможно воспроизвести в эксперименте. С его помощью, в частности, можно исследовать влияние инфекции на иммунитет, не проводя никаких экспериментов на людях.
В простейшей эпидемиологической модели популяции подразделяют на три группы: первую составляют те, кто восприимчив к инфекции, вторую — заболевшие, третью — выздоровевшие и, следовательно, приобретшие иммунитет. В 1980-х гг. эпидемиолог Рой Андерсон (RoyM. Anderson), зоолог Роберт Мэй (RobertM. May) и их коллеги прибегли к моделированию, чтобы получить возрастное распределение иммунитета при кори. Модель с подразделением популяции на группы позволила обрисовать лишь некую общую картину. В реальности иммунитет у детей укрепляется быстрее, чем это следовало из модели. Возможно, расхождение связано с тем, что дети больше контактируют друг с другом и тем самым — с возбудителем инфекции, чем представители других возрастных групп. Данное различие было учтено при моделировании, и соответствие значительно улучшилось.
К сожалению, иммунитет против гриппа развивается не столь прямолинейно. Вирус гриппа быстро мутирует, т.е. его антигены изменяются от года к году, и организм воспринимает новые штаммы как совершенно незнакомых агентов. По этой причине и вакцины против гриппа приходится возобновлять каждые несколько лет.
Когда я впервые столкнулся с тем, что, судя по эпидемиологическим данным 2009 г., возрастное распределение иммунитета имеет необычный характер, я подумал: не может ли высокая частота мутаций вируса гриппа (наряду с интенсивными социальными контактами между детьми) объяснить такой феномен, как подъем — падение — подъем иммунитета при переходе от одной возрастной группы к другой? В детстве и юности большинство людей болеют довольно часто, и это в основном инфекционные заболевания. В результате у них развивается стойкий долговременный иммунитет ко многим вирусам. В случае гриппа в их организме вырабатываются антитела к антигенам той разновидности вируса, который циркулирует в популяции в данное время; то же самое происходит при контакте с вирусом кори.
У людей, окончивших университет или колледж, круг повседневного общения становится же и в среднем вероятность подхватить инфекцию снижается. Это означает, что иммунный ответ опирается на то, что приобретено в более раннем возрасте. Но поскольку вирус гриппа быстро видоизменяется, «старые» антитела не могут бороться с ним столь же эффективно, как с прежними штаммами. Возможно, к среднему возрасту иммунитет падает потому, что данная категория не проходит систематическую вакцинацию. Рост иммунитета при переходе к последней возрастной группе можно объяснить тем, что пожилые чаще делают прививки против гриппа и вырабатываемые ими антитела больше соответствуют антигенам последних штаммов.
Все это, однако, — только теория. Как же ее проверить? Ввиду высокой вариабельности вируса гриппа построить для него математическую модель гораздо сложнее, чем для вируса кори. Если вам сделали прививку против одного штамма, вы, может быть, будете менее восприимчивы ко второму и совершенно не защищены от третьего. Следовательно, при моделировании мы должны учесть, с какими штаммами пациент контактировал и в какой очередности.
Однако комбинаций штаммов вирусов существует великое множество. Предположим, что в недалеком прошлом в популяции циркулировали 20 разных штаммов. Тогда для каждого индивида число возможных комбинаций штаммов будет равно 220, т.е. более миллиона. Если штаммов 30, то оно возрастет до миллиарда.
Для того чтобы обойти эти сложности, мы вместе с Джулией Гог (Julia R. Gog), в то время руководителем моей диссертационной работы в Кембриджском университете, ввели следующее упрощение: если индивид с некоей вероятностью контактирует с вирусом гриппа каждый год, то вероятности инфицирования любым из двух штаммов независимы. Другими словами, заражение вирусом A никак не влияет на заражение вирусом B. В таком случае вероятность, что случайно выбранный из популяции индивид подвергнется атаке некоей комбинации штаммов, равна произведению вероятностей атаки каждого из них в отдельности. Это означает, что вместо миллиона вероятностей для 20 разных штаммов мы будем иметь дело с 20.
Однако результаты моделирования при таком предположении были совсем не те, что мы ожидали. Модель упорно предсказывала одно и то же: если некто был инфицирован хотя бы одним штаммом, он с большей (а не с меньшей) вероятностью заболеет при контакте с другим. Полный абсурд!
Причина кажущийся абсурдности оказалась простой: мы не учитывали возрастной фактор. Если принять, что вспышки гриппа происходят с постоянной частотой, то чем старше пациент становится, тем выше вероятность, что он хотя бы раз переболел гриппом. Предположим, что выбранный случайным образом член популяции раньше болел гриппом. Отсюда следует, что он с большей вероятностью человек в возрасте, чем молодой, а значит, это скорее всего не единственный случай в его жизни и он подвергся атаке второго штамма вируса гриппа.
Однако если мы находимся в пределах какой-то одной возрастной группы, то вероятности инфицирования снова становятся независимыми и в случае 20 штаммов мы опять имеем дело не с миллионом вероятностей, а с двадцатью. Мы вновь попытались смоделировать процесс изменения иммунитета во времени, но уже при новых начальных условиях. Поскольку вирус год от года видоизменяется, мы предположили, что риск инфекции в пределах каждой возрастной группы зависит от частоты социальных контактов.
Но и с новыми предположениями наша модель не воспроизводила наблюдаемого в реальности падения иммунитета в группе лиц среднего возраста. Модель не была неверна на все 100%: в ее рамках у детей иммунитет был выше, чем у взрослых. Но в реальности спад начинался в возрасте от пяти до десяти лет, а в нашей модели — в период от 15 до 25, когда большинство уже выходят из стен школы или института, где число контактов и концентрация патогенов максимальны.
Первородный грех
Пытаясь разрешить загадку возрастного изменения иммунитета к вирусу гриппа, я обсуждал со многими людьми более широкую проблему моделирования иммунитета. В частности, я говорил с Андреа Грэм (Andrea Grahem), специалистом по эволюционной биологии из Принстонского университета, которая и рассказала мне о концепции «первородного антигенного греха». Теперь, когда у нас была модель, позволяющая оперировать большим числом штаммов, я подумал, что, включив в нее эту гипотезу, мы получим более близкие к реальности результаты. Поскольку сама идея была не совсем однозначной, я также предположил, что таким способом мы заодно проверим и ее адекватность.
Как и в Библии, «первородный антигенный грех» — это история первой встречи безгрешного создания (иммунной системы) с опасностью, «искушением» (патогеном) . По иммунологической версии, последствия этой встречи были для организма так глубоки, что каждая последующая инфекция запускала образование исходных антител. Они вырабатывались и тогда, когда второй патоген немного отличался от первого, т.е. его поверхностные антигены были слегка другими и для эффективности подавления инфекции нужен был иной набор антител. Организм не мог в полной мере обеспечить иммунную систему антителами к новому набору антигенов, полагаясь на иммунный ответ на вирус, с которым он уже встречался.
Впервые с данной проблемой столкнулся вирусолог Томас Фрэнсис — младший (Thomas Franсis, Jr.) в 1947 г. Несмотря на массовую вакцинацию в предыдущем году, студенты Мичиганского университета заболели гриппом, возбудителем которого был новый штамм вируса, сходный с предыдущим. Сравнение иммунитета против штамма, вызвавшего массовое заболевание студентов, показало, что у инфицированных вырабатываются только антитела против антигенов прошлогоднего вируса.
Фрэнсис объяснил этот курьезный факт следующим образом: вместо того чтобы синтезировать антитела против каждого нового штамма, иммунная система воспроизводит свой ответ на сходные вирусы, с которыми она уже встречалась. Другими словами, знакомые штаммы и очередность контакта организма с ними очень важны при оценке реакции его иммунной системы на вирусы, вызвавшие последующие вспышки. Фрэнсис назвал этот феномен «первородным антигенным грехом» — возможно, как впоследствии предположили эпидемиолог Дэвид Моренс (David Morens) и его коллеги, «из желания выразить свое благоговение перед красотой науки, а может быть и из озорства, под влиянием бокальчика мартини, до которого Фрэнсис был большой охотник».
В 1960–1970-е гг. появились новые свидетельства в пользу гипотезы Фрэнсиса, но затем другие исследователи поставили под сомнение существование этого феномена. В 2008 г. биологи из Университета Эмори определили содержание антител в крови группы добровольцев, сделавших прививку против гриппа, и обнаружили, что их иммунная система прицельно реагирует на штамм, послуживший основой для вакцины. Отсюда был сделан вывод, что «первородный антигенный грех», по-видимому, свойствен далеко не всем здоровым взрослым людям, прошедшим вакцинацию против гриппа. Но уже в следующем году другая группа иммунологов из того же Университета Эмори, возглавляемая Джоши Джейкобом (Joshy Jacob), инокулировав большую группу мышей живым вирусом гриппа, а не инактивированным, который обычно служит основой вакцин, увидела, что это мешает развитию полноценного иммунного ответа на другие штаммы и, следовательно, «первородный антигенный грех» может играть значительную роль в естественных условиях.
Джейкоб предположил, что «первородный антигенный грех» уходит своими корнями в процесс выработки В-клеток, которые распознают специфического агента и запускают синтез нейтрализующих его антител. После того как опасность миновала, в организме остается какое-то количество В-клеток, готовых к «выпуску новой партии» антител при повторной атаке. Как считают Джейкоб и его коллеги, инокуляция живым вирусом гриппа активирует существующие В-клетки памяти, а не запускает выработку новых В-клеток. Предположим, что вы переболели гриппом в прошлом году, а в этом подхватили слегка видоизмененный штамм. Поскольку В‑клетки памяти уже знакомы с прошлогодним вирусом, они попытаются избавиться от него прежде, чем организм начнет вырабатывать новые В-клетки, специфичные для штамма этого года. Ситуация похожа на старую историю о боевых генералах, которые предпочитали использовать такую же тактику, как и в предыдущую войну (особенно если они ее выиграли). Похоже на то, что иммунная система тоже полагается на апробированные способы защиты, если они работают быстро и эффективно.
Когда я уже заканчивал работу над своей докторской диссертацией, мы включили в свою модель гипотезу «первородного антигенного греха» и в результате получили гораздо лучшее совпадение с реальностью — начало падения иммунитета после семи лет, когда ребенок почти наверняка хотя бы раз переболел гриппом (а не после 15, как предсказывала наша предыдущая модель). Откуда следовал логичный вывод: согласно нашей модели, на фоне предыдущих инфекций выработка более адекватных антител снижалась. (Поскольку в тех странах, где мы проводили исследования, дети обычно не подвергаются вакцинации, полученный результат скорее всего был связан с тем, что заражение гриппом происходило естественным путем.) Между тем до сих пор не совсем понятно, почему у пациентов преклонного возраста иммунитет к гриппу выше. Отчасти это может быть связано с более частой вакцинацией людей данной категории или с тем, что они прожили достаточно долго, чтобы антигены любого нового штамма перестали восприниматься иммунной системой как те, с которыми она встречалась в детстве. Как бы то ни было, судя по нашим данным, за парадоксальную на первый взгляд трансформацию иммунитета после семи лет скорее всего отвечает «первородный антигенный грех», а не изменение числа социальных контактов.
Слепые пятна
Убедившись, что «первородный антигенный грех» налагает отпечаток на иммунный профиль целой популяции, мы решили проверить, может ли это также влиять на масштабность вспышек. При каждой итерации мы получали на выходе эпидемию, даже если новый вирус не очень отличался от возбудителя предыдущего года. Создавалось впечатление, что «первородный антигенный грех» закрывает глаза на некоторые возрастные группы: несмотря на предшествующее контактирование со штаммами, которые должны были бы обеспечить защиту в будущем, иммунная система вырабатывает «неправильные» антитела в ответ на новую инфекцию (своего рода «слепое пятно»).
Самым показательным примером такого рода ситуации служит эпидемия гриппа 1951 г., зародившаяся в Ливерпуле. Она разразилась внезапно, набрала силу быстрее и была более смертоносной, чем печально известная «испанка» — пандемия 1918 г. Две последующие пандемии гриппа, 1957 и 1968 гг., меркли по сравнению с тем, что случилось в 1951 г. И мы до сих пор не знаем,почему эта вспышка была столь свирепой.
Самым логичным представлялось следующее объяснение: штамм, вызвавший вспышку гриппа в 1951 г., мог существенно отличаться от того, который циркулировал в 1950 г., и у большинства людей не было к нему иммунитета. Но никаких указаний на то, что упомянутые штаммы действительно сильно различаются, нет. Интересен и другой факт: масштаб эпидемии в Великобритании и других странах зависел от местоположения региона. В Ливерпуле и Уэльсе он был угрожающим, а, например, США пострадали меньше — смертность там мало отличалась от обычной. В 1990 и 2000 гг. Великобританию опять накрыли две эпидемии гриппа, и вновь ничто не указывало на существенное различие между вызвавшими их штаммами.
Но мы смогли, используя свою модель, воссоздать условия, близкие к тем, в которых протекали вспышки 1951, 1990 и 2000 гг. С учетом «первородного антигенного греха» порядок, в котором разные штаммы вируса гриппа появлялись и вызывали вспышки заболевания в данной возрастной группе, может пролить свет на то, насколько хорошо их члены будут справляться с инфекциями в будущем. Другими словами, в период вспышки у населения каждого географического региона может быть свой, уникальный иммунный профиль, слегка отличный от такового у соседей, со своими собственными «слепыми пятнами». Серьезные вспышки, подобные ливерпульской, возможно, наложились на «слепые пятна», которых в других регионах в то время не было, поскольку их «первородный антигенный грех» был иным.
Уточнение гипотезы
Исследования, касающиеся иммунитета к вирусу гриппа, обычно фокусировались на определенных аспектах - эффективности той или иной вакцины или масштабах эпидемии в каком-то определенном году. Но все это — лишь часть одной, гораздо более глубокой проблемы: как наш организм формирует и поддерживает иммунитет к вирусу гриппа и другим вирусам с высокой изменчивостью антигенов, и можем ли мы, выяснив это, понять, как распространяется и эволюционирует грипп?
Над проблемой начали работать в Китае в рамках проекта FluScape. Предварительные результаты анализа, опубликованные в 2012 г. Джастином Лесслером (Justin Lessler) с коллегами из Медицинской школы Блумберга им. Джонса Хопкинса, указывали, что концепция «первородного антигенного греха» нуждается в уточнении. Появились свидетельства того, что иммунный ответ не просто определяется первым штаммом, с которым встретился организм; иммунитет — это иерархическая система. Лессер с коллегами предположили, что первый штамм, которым был инфицирован тот или иной индивид, вносит наиболее весомый вклад в иммунитет, следующий вызывает не столь сильную реакцию, а третий — гораздо более слабую. (Такая иерархия имеет место только для высокоизменчивых вирусов, в число которых входит вирус гриппа.)
Поскольку китайские ученые делали анализ лишь тех проб крови, которые были взяты в течение текущего дня, Лесслер не мог определить, как изменяется содержание антител в крови во времени. Однако в августе 2013 г. исследователи из Медицинской школы Икана при Медицинском центе «Маунт-Синай» просмотрели целую коллекцию проб крови, полученных от 40 пациентов в течение 20 лет. Их результаты свидетельствовали об адекватности идеи антигенной иерархии: при каждой новой вспышке происходил выброс антител против штаммов, инфицировавших данного индивида раньше. Таким образом, реакция иммунной системы человека на штаммы вируса гриппа, которые вызывали у него заболевание в предыдущие годы, сильнее, чем на штаммы, с которыми он контактировал позже.
Несколько лет я в сотрудничестве с группой исследователей из FluScape занимался анализом новых данных,полученных в Китае, в надежде, что это поможет определить восприимчивость разных людей к тому или иному штамму и прогнозировать ход инфекции. Вооруженные уточненной моделью и располагая более точными данными, мы постепенно начинаем понимать, как вырабатывается иммунитет к гриппу у отдельных индивидов и целых популяций. Если что-то в прошлом осталось вне нашего внимания, то в будущем, вне всякого сомнения, мы наверстаем упущенное.
151.0
